Функционализированные антивирусные и антибактериальные конъюгаты на основе хинолизидиновых и пиридинового алкалоидов: рациональный дизайн и получение

Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан (ИОСУ РК) организован 1 октября 1983 года и является ведущим в Казахстане научным учреждением, специализирующемся в области углехимической науки.

Функционализированные антивирусные и антибактериальные конъюгаты на основе хинолизидиновых и пиридинового алкалоидов: рациональный дизайн и получение

Характеристики
Категория:
Информация о проекте лаборатории СБАВ
Описание проекта

Проект: ИРН АР08855567 «Функционализированные антивирусные и антибактериальные конъюгаты на основе хинолизидиновых и пиридинового алкалоидов: рациональный дизайн и получение»

Продолжительность: 27 месяцев (с 1 октября 2020 г. по 31 декабря 2022 г.).
Научный руководитель: к.х.н., доцент Нурмаганбетов Жангельды Сейтович.

Актуальность исследований: Алкалоиды цитизин и лупинин уже на протяжении многих десятилетий являются одними из самых перспективных синтонов в плане возможной модификации и создания на их основе новых биологически активных веществ. Следует отметить, что среди различных производных цитизина и лупинина постоянно обнаруживаются соединения с другими, не характерными для них самих видами биологической активности (спазмолитической, антиаритмической, гепатопротекторной, анальгетической, холинэргической, инсектицидной, антиоксидантной и др.), что привлекает внимание многих исследователей к синтезу и изучению их новых производных. Эти алкалоиды привлекают к себе внимание, прежде всего физиологической активностью. Многие из них оказались ценными лекарственными препаратами, что и послужило стимулом для всестороннего их изучения, а также конструирования более сложных структур для изучения зависимости «структура-активность». Они интересны и своим структурным многообразием, им принадлежит важное место в развитии органической химии. Изучением алкалоидов на протяжении полутора столетий занимаются химики, биохимики, ботаники, фармакологи, медики и т.д. Непременным условием дальнейшего прогресса в этой области знаний следует считать более глубокое изучение строения и стереохимии данных алкалоидов, а также возможное изменение биологической активности при их модификации. Следует отметить, что многие синтетические производные алкалоидов также оказались важными лекарственными препаратами, что служит естественной причиной повышенного интереса к ним.

 Целью проекта является направленный синтез и установление строения новых азометинов и 1,2,3-триазолсодержащих производных алкалоидов лупинина и цитизина, проведение их биоскрининга на различные фармакологические активности.

Ожидаемые результаты:

1. Будут синтезированы мультифункциональные соединения, содержащие фрагмент 1,2,3-триазола, путём конденсации органических азидов с алкинами. Будут получены и исследованы строения новых 1,2,3-триазолсодержащих производных алкалоида лупинина. Будет проведен биоскрининг веществ.

1.1. Будут исследованы строения и свойства новых производных алкалоида лупинина, содержащих фрагмент 1,2,3-триазола. 
С применением ЯМР-спектров и РСА будут исследованы строения 1,2,3-триазолсодержащих производных алкалоида лупинина.

1.2. Будут проведены фармакологические испытания новых 1,2,3-триазолсодержащих производных алкалоида лупинина. 
Будут проведены фармакологические испытания на антиоксидантные, антимикробные, цитотоксические свойства производных лупинина.

2. Будут синтезированы основания Шиффа и триазольные соединения на основе О- и N-пропаргильных производных лупинина и цитизина.
Будут получены новые азометины и 1,2,3-триазолсодержащие производные цитизина и лупинина и проведён их биоскрининг. 

2.1 Будут синтезированы азометины, производные 4-(О-лупинил)бензальдегида, установлено их строение и биологическая активность. Будет получен 4-(О-лупинил)-бензальдегид и на его основе синтезированы азометины и установлено их строение.

2.2 Будут синтезированы новые 1,2,3-триазолпроизводные на основе О- и N-пропаргильных производных лупинина и цитизина.
Будут получены и исследовано строение новых 1,2,3-триазолпроизводных на основе О- и N-пропаргильных производных лупинина и цитизина.

Результаты исследований в октябре-декабре 2020 года:

1. Осуществлен синтез мезилата лупинина – синтона в синтезе биологический активных веществ с выходом 93%. С применением ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии установлено его строение. Для установления пространственного строения мезилата лупинина было проведено его рентгеноструктурное исследование.  

2. Осуществлен синтез мультифункциональных («двойных лекарств») производных лупинина с 1,2,3-триазольным фрагментом. Так, взаимодействием азида лупинина с ацетиленсодержащими соединениями (замещенными фенилацетиленами, 2-этинилпиридином и алифатическими терминальными ацетиленами) при нагревании (85°С) реагентов в ДМФА в присутствии CuSO4*5H2O и аскорбата натрия осуществлен синтез 1,2,3-триазолсодержащих производных лупинина с выходами с выходами 75-93%. Пространственное строение 1-((4-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)октагидро-1Н-хинолизина доказано  методом рентгеноструктурного анализа.

3. Ряд новых синтезированных соединений прошли испытания на различные виды биологической активности, в частности, на цитотоксическую, антимикробную и гемореологическую активность. Установлено, что образцы 1-[(4-м-толил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]октагидро-1H-хинолизина (Lup-17) и 1-[(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]октагидро-1H-хинолизина (Lup-18) обладают выраженной антимикробной активностью в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus аureus. Все исследованные образцы триазолсодержащих лупинина (Lup-16, Lup-17 и Lup-18) проявляют цитотоксическую активность в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach). Результаты скрининга  на предмет наличия гемореологической активности показало, что 1-{[4-(4-метоксифенил)-1H-1,2,3-триазолил-1-ил]-метил}-октагидро-1H-хинолизина (Lup-16) и 1-[(4-м-толил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]октагидро-1H-хинолизина (Lup-17) проявили способность снижать вязкость крови на модели гипервязкости крови in vitro.

4. По итогам исследований синтезировано 11 новых 1,2,3-триазолсодержащих производных алкалоида лупинина. С применением современных методов ЯМР 1Н- и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы строения всех новых синтезированных соединений. Определены значения химических сдвигов, мультиплетность и интегральная интенсивность сигналов 1Н и 13С в одномерных спектрах ЯМР. С помощью РСА установлены пространственные строения 2-х триазолсодержащих производных лупинина.  

Результаты исследований в 2021 году (2-ой этап проекта, согласно календарному плану НИР):

1. Осуществлен синтез 4-лупинилбензальдегидов (4-гидроксибензальдегид и 4-гидрокси-3-этоксибензальдегид) – синтона в синтезе биологический активных веществ с выходами 67,3% и 74,0% соответственно. Взаимодействием 4-лупинилбензальдегида с 4-хлорбензиламином и виниловым эфиром моноэтаноламином в спиртовой среде синтезированы лупинилсодержащие азометины с выходами 78,4% и 77,4% соответственно. С применением ИК- и ЯМР спектроскопии установлены их строение.

2. Осуществлен синтез мультифункциональных («двойных лекарств») производных лупинина с 1,2,3-триазольным фрагментом, взаимодействием азида лупинина с терминальными алкинами различной природы в присутствии водного СuSO4 и аскорбата натрия в ДМФА синтезированы соответствующие 4-замещенные (1S,9aR)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)октагидро-1Н-хинолизины с выходами 69-82%.

3. Методом азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемого соединениями меди, впервые осуществлен синтез нового потенциально биологически активного соединения, содержащего одновременно фрагменты молекул алкалоидов цитизина и лупинина, связанных друг с другом через 1,2,3-триазольный фрагмент с выходом 72,2%.

4. Ряд новых синтезированных соединений прошли испытания на различные виды биологической активности, в частности, на антимикробную, фагоцитозстимулирующую и анальгетическую активности. Установлено, что образцы 5 (Lup-49), 11 (Lup-33), 9 (Lup-41) и 4 (Lup-48) проявляют умеренно-выраженную антимикробную активность в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus aureus АТСС 6538 их минимально подавляющие концентрации составили 12,5 мкг/мл. Образцы (Lup-41), (Lup-46), (Lup-49), (Lup-48), (Lup-47) и (Lup-33) обладают фагоцитозстимулирующим действием в отношении как количественного, так и качественного показателей фагоцитоза нейтрофилов крови. Анальгетическая активность образцов 4-((1-((октагидро-1H-хинолизин-1-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензальдегид (Lup-34), 4-((октагидро-1H-хинолизин-1-ил)метокси)бензальдегид (Lup-46) сопоставима с препаратом сравнения диклофенаком натрия.

5. По итогам исследований синтезировано 11 новых лупинилсодержащих бензальдегидов, азометинов и 1,2,3-триазолохинолизидинов. С применением современных методов ЯМР 1Н- и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы строения всех новых синтезированных соединений. Определены значения химических сдвигов, мультиплетность и интегральная интенсивность сигналов 1Н и 13С в одномерных спектрах ЯМР.

Члены исследовательской группы:

Нурмаганбетов Ж.С., к.х.н., доцент, научный руководитель проекта https://orcid.org/0000-0002-0978-5663
Индекс Хирша по Scopus составляет 2
Author ID: 35173301800
Researcher ID: ABE-8828-2021
Индекс Хирша в базе Web of Sciences составляет 2
Нуркенов О.А., д.х.н., профессор https://orcid.org/0000-0003-1878-2787
Индекс Хирша по Scopus составляет 7
Author ID: 6602633279
Researcher ID: P-5698-2017
Индекс Хирша в базе Web of Sciences составляет 8
Фазылов С.Д., академик НАН РК, д.х.н., профессор
https://orcid.org/0000-0002-4240-6450
Индекс Хирша по Scopus составляет 6
Author ID: 6701472056
Researcher ID:L-8882-2014
Индекс Хирша в базе Web of Sciences составляет 7
 Животова Т.С. д.х.н., профессор
http://orcid.org/0000-0002-0793-4653
Индекс Хирша по Scopus составляет 4
Author ID: 6602225408
Researcher ID: N-7517-2015
Щульц Э.Э., д.х.н., профессор
https://orcid.org/0000-0002-0562-4782
Индекс Хирша по Scopus составляет 16
Author ID: 57194489645
Researcher ID: I-3916-2014
Индекс Хирша в базе Web of Sciences составляет 17
Мукушева Г.К., к.х.н., доцент
https://orcid.org/0000-0001-6706-4816
Индекс Хирша по Scopus составляет 2
Author ID: 9243017000
Researcher ID: AAE-6797-2021
Индекс Хирша в базе Web of Sciences составляет 2
Кишкентаева А.C., доктор PhD
https://orcid.org/0000-0002-9169-3492
Индекс Хирша по Scopus составляет 2
Author ID: 55799125700
Сейдахметова Р.Б., к.м.н.
https://orcid.org/0000-0002-1990-4961
Индекс Хирша по Scopus составляет 5
Author ID: 55032439400
 Тәжібай А.М., магистр https://orcid.org/0000-0001-8190-3647
Мендибаева А.Ж., магистр
https://orcid.org/0000-0001-6123-3340

Список публикаций (со ссылками на них) и патентов:

1. Turdybekov K.M., Nurkenov O.A., Nurmaganbetov Zh.S., Satpaeva Zh. B., Turdybekov D.M., Makhmutova A.S., Fazylov S.D. Synthesis, crystal structure, and stability of N-lupinylphthalimide conformers // Journal of Structural Chemistry. – 2020. – Vol. 61, No. 11. – P. 1920-1923. (статья вышла в декабре 2020 г.) [IF (2020) = 1,071 (Q4)]. https://doi.org/10.1134/S0022476620110153

2. Nurmaganbetov Zh.S., Savelyev V.A., Gatilov Y.V., Nurkenov O.A., Seidakhmetova R.B., Shulgau Z.T., Mukusheva G.K., Fazylov S.D., Shults E.E. Synthesis and analgesic activity of 1-[(1,2,3-triazol-1-yl)methyl]quinolizines based on the alkaloid lupinine // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2021. – Vol. 57, No. 9. – P. 911–919. [IF (2021) = 1,276 (Q3)]. https://doi.org/10.1007/s10593-021-03000-7

3. Nurkenov O.A. , Fazylov S.D., Seilkhanov T.M., Nurmaganbetov Zh., Gazaliev A.M., Karipova G.Zh. Synthesis and structure of thiourea derivatives of functionally substituted pyridines // Bulletin of the Karaganda University. Chemistry Series. – 2021. – № 1(101). – Р. 4-11. https://doi.org/10.31489/2021Ch1/4-11

4. Нурмаганбетов Ж.С., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д., Мукушева Г.К.,  Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Синтез 1,2,3-триазоло-хинолизидинов на основе хинолизидинового алкалоида лупинина // Химический журнал Казахстана. – 2021. – № 3. – С. 108-118. https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.43

5. Нуркенов О.А., Кишкентаева А.С., Нурмаганбетов Ж.С., Фазылов С.Д., Животова Т.С., Мукушева Г.К. Синтез 1,2,3-триазолсодержащегося производного алкалоидов лупинина и цитизина // Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021». –  Сочи, 2021. – С. 362.

6. Nurmaganbetov Zh.S., Schults E.E., Nurkenov O.A., Mukusheva G.K., Kishkentayeva A.S., Minayeva Ye.V., Fazylov S.D. Synthesis of 1,2,3-triazolo-quinolizidines // Abstracts 14th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. – Tashkent, 2021. – С. 152.

7. Nurmaganbetov Zh.S., Seidakhmetova R.B., Mukusheva G.K., Fazylov S.D., Minayeva Ye.V., Kishkentayeva A.S. Scientific supervisor: Nurkenov O.A. Synthesis and cytotoxic activity of triazole compounds based on quinolyzidine alkaloid lupinine // Матер. Междунар. научно-практич. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения М.О. Валяшка. – Харьков, 2021. – С. 13-14.

8. Нуркенов О.А., Кишкентаева А.С., Нурмаганбетов Ж.С., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез 1,2,3-триазолсодержащего производного алкалоидов лупинина и цитизина  // Сборник трудов научной конф. «Тонкий органический синтез-2021». – Алматы, 2021. – С. 74.

9. Нурмаганбетов Ж.С., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д. Синтез и антимикробная активность 1-((4-м-толил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)окта-гидро-1Н-хинолизина // Труды Межд. научно-практ. online конф. «Интеграция науки, образования и производства – основа реализации Плана нации» (Сагиновские чтения №13), посвящен. 30-летию Независимости Республики Казахстан. – Караганда, 2021. – С. 1873-1874.

10. Патент РК на полезную модель № 6178. 1-((4-(3-Метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)октагидро-1Н-хинолизин, обладающий цитотоксической активностью / Нурмаганбетов Ж.С., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д., Сейдахметова Р.Б., Мукушева Г.К., Кишкентаева А.С.; опубл. 16.02.2021 г.