AP23487712 «Дизайн и синтез соединений лидеров и их супрамолекулярных клатратов в создании биоактивных субстратов нового поколения путем трансформации хинолизидинового остова лупинина»

Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан (ИОСУ РК) организован 1 октября 1983 года и является ведущим в Казахстане научным учреждением, специализирующемся в области углехимической науки.

AP23487712 «Дизайн и синтез соединений лидеров и их супрамолекулярных клатратов в создании биоактивных субстратов нового поколения путем трансформации хинолизидинового остова лупинина»

Характеристики
Категория:
Информация о проектах лаборатории СБАВ
Описание проекта

Наименование темы научного проекта

AP23487712 «Дизайн и синтез соединений лидеров и их супрамолекулярных клатратов в создании биоактивных субстратов нового поколения путем трансформации хинолизидинового остова лупинина»

Период реализации – июль 2024 г. – декабрь 2026 г.

 

Актуальность

Проект направлен на поиск и создание новых потенциальных лекарственных веществ на основе структурной модификации известного природного алкалоида лупинина с последующим изучением биологической активности полученных производных. Среди направлений такой модификации особый интерес представляет получение так называемых «гибридных» гетероциклических систем. Гибридные молекулы – это системы с двумя или более фармакофорными фрагментами с различными химическими и биологическими функциями. В этой связи поиск функционализированных антивирусных, антибактериальных и противовоспалительных конъюгатов среди модифицированных производных лупинина, обладающих возбуждающим действием на дыхательные центры человека, является весьма перспективной. Отличительной новизной проекта является применение технологии комбинационного синтеза для разработки мультифункциональных конъюгатов «двойных лекарств».

 

Цель проекта

Целью научного проекта является поиск и конструирование новых соединений-лидеров («lead-compounds») – высокоэффективных функционализированных конъюгатов путем дальнейшей химической трансформации молекул 1,2,3-триазоловых производных хинолизидинового алкалоида лупинина по технологии «клик-химии» и супрамолекулярной химии.

 

Ожидаемые результаты

Впервые синтезированные новые «lead-compounds» производные лупинина будут исследованы на антивирусную, антимикробную и др. виды активности, будут установлены закономерности «химическая структура - биологическая активность». В результате реализации данного проекта среди модифицированных по 1,2,3-триазоловому фрагменту лупинина будут выявлены новые биоактивные соединения, перспективные для разработки препаратов антивирусного, антибактериального и противовоспалительного действия. Разработка инкапсулированных супрамолекулярных комплексов новых производных лупинина с натуральными олигосахаридами позволит получать их водорастворимые формы. Широкое использование в работе современных методов молекулярного докинга и биоскринга новых «бинарных» производных лупинина будут способствовать установлению влияния структурных факторов и соотношения компонентов «гость-хозяин» на физико-химические и биологические свойства наноструктурированных клатратных комплексов новых соединений.

С использованием современных методов будет проведена оценка фармакологической активности полученных соединений с дальнейшей защитой интеллектуальной собственности. Полученные соединения могут быть использованы в дальнейшем, как фармацевтические субстанции для изготовления новых лекарственных средств.

 

Научный руководитель Проекта – Нурмаганбетов Жангельды Сейтович, к.х.н., ассоциированный профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории Синтеза биологически активных веществ (СБАВ). Индекс Хирша по базе данных Web of Science и по Scopus равен 4. Автор свыше 100 научных трудов. ORCID https:// orcid.org/0000-0002-0978-5663.

Члены исследовательской группы:

1. Нуркенов О.А., д.х.н., профессор, заведующий лабораторией СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0003-1878-2787

2. Фазылов С.Д., д.х.н., главный научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-4240-6450

3. Шульц Э.Э., д.х.н., профессор главный научный сотрудник ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН. ORCID https://orcid.org/0000-0002-0761-9696

4. Карипова Г.Ж., научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-3896-6156

5. Кожанова А.М., научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-1048-9749

6. Сейлханов О.Т., магистр, старший научный сотрудник, НАО «Кокшетауский университет им. Ш. Уалиханова», ORCID https: //orcid.org/0000-0002-2322-8863

7. Мендибаева А.Ж., магистр, младший научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0001-6123-3340

8. Сыздыков А.С., магистр, младший научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0001-9153-0127

 

Задачи проекта на 2024 год

Направленный синтез и изучение свойств новых ацетиленовых аминов на основе алкалоида лупинина и их супрамолекулярных клатратов.

 

Полученные результаты за 2024 год

Синтезированы и изучено строение новых ацетиленовых аминов на основе алкалоида лупинина как потенциальных цитотоксических и антибактериальных средств.

Впервые осуществлен синтез пропаргил производного лупинина с выходом 20%, который является исходным синтоном в дальнейшей химической трансформации его молекулы. Проведены реакции аминирования пропаргиллупинина с разными вторичными аминами (диизопропиламин, дипропиламин, пиперидин, гептаметиленамин, дибутиламин) и получен ряд новых ацетиленовых аминопроизводных с выходами 75-87%. Структуры полученных соединений расшифрованы и доказаны методами ИК- и ЯМР 1Н-, 13С-спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C) и масс-спектрометрии.

Наработаны и переданы на биоиспытания в Карагандинский медицинский университет новые аминоацетиленовые производные на изучение цитотоксической и антимикробной активностей.

Цитотоксичность новых соединений оценена в тесте выживаемости личинок морских рачков Artemia salina (Leach). Эксперименты проводились на личинках 2-х дневного возраста в условиях культивирования in vitro. По результатам исследования цитотоксической активности новое производное лупинина – диизопропил-[3-(октагидрохинолизин-1-ил-метокси)-проп-2-инил]-амин проявил умеренно-выраженную цитотоксическую активность в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach).

Изучение антимикробной активности вышеуказанных образцов проводилось по отношению к штаммам грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, к грамотрицательным штаммам Escheriсhia coli, Pseudomonas aeruginosa и к дрожжевому грибку Сandida albicans методом диффузии в агар (лунок) (препараты сравнения – гентамицин для бактерий и нистатин для дрожжевого грибка С. аlbicans). Изучение антимикробной активности новых веществ показало, что новое соединение 1-(3-пиперидин-1-ил-проп-1-инилоксиметил)-октагидрохиноли-зин проявил умеренно-выраженную антибактериальную активность в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus аureus и грамотрицательного тест-штамма Escheriсhia coli.

Получены инкапсулированные натуральными β- и γ-олигосахаридами водорастворимые клатратные комплексы аминоацетиленовых производных лупинина с применением технологии супрамолекулярной химии.

Синтез комплексов включений диизопропил-[3-(октагидро-хинолизин-1-илметокси)-проп-2-инил]-амина проводился с β- и γ-олигосахаридами. Реакции получения комплексов включений новых продуктов проводились в водно-спиртовой среде (2:1) в разных соотношениях «гость-хозяин» (1:1; 2:1; 3:1 и 4:1). Строение полученных супрамолекулярных комплексов включений нового продукта с β- (выход 75%) и γ- (выход 73%) олигосахаридами изучено методами УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C).

Публикации за отчетный период:

1. Нұрмағанбетов Ж.С., Нүркенов О.А., Фазылов С.Д., Ибрайбекова А.М., Хабдолда Г., Әшірбекова Б. Лупинин азидінің орынбасылған арилацетилендермен өзара әрекеттесулері // ҚазТБУ хабаршысы. – 2024. – Т. 23. – С. 188-197. https://doi.org/10.58805/kazutb.v.2.23-358

2. Nurmaganbetov Zh.S., Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Turdybekov D.M., Minayeva Ye.V., Khabdolda G., Ibraybekova A.M., Tilla Zh.S., Turdybekov K.M. Synthesis and spatial structure of 3-phenylacrylic acid octahydroquinolizin-1-ylmethyl ester and 2-(octahydroquinolizin-1-ylmethyl)isoindole-1,3-dione // Eurasian Chemico-Technological Journal. – 2024. – Т. 26. – С. 175-183. https://doi.org/10.18321/ectj1641