Наименование темы научного проекта
AP23487712 «Дизайн и синтез соединений лидеров и их супрамолекулярных клатратов в создании биоактивных субстратов нового поколения путем трансформации хинолизидинового остова лупинина»
Период реализации – июль 2024 г. – декабрь 2026 г.
Актуальность
Проект направлен на поиск и создание новых потенциальных лекарственных веществ на основе структурной модификации известного природного алкалоида лупинина с последующим изучением биологической активности полученных производных. Среди направлений такой модификации особый интерес представляет получение так называемых «гибридных» гетероциклических систем. Гибридные молекулы – это системы с двумя или более фармакофорными фрагментами с различными химическими и биологическими функциями. В этой связи поиск функционализированных антивирусных, антибактериальных и противовоспалительных конъюгатов среди модифицированных производных лупинина, обладающих возбуждающим действием на дыхательные центры человека, является весьма перспективной. Отличительной новизной проекта является применение технологии комбинационного синтеза для разработки мультифункциональных конъюгатов «двойных лекарств».
Цель проекта
Целью научного проекта является поиск и конструирование новых соединений-лидеров («lead-compounds») – высокоэффективных функционализированных конъюгатов путем дальнейшей химической трансформации молекул 1,2,3-триазоловых производных хинолизидинового алкалоида лупинина по технологии «клик-химии» и супрамолекулярной химии.
Ожидаемые результаты
Впервые синтезированные новые «lead-compounds» производные лупинина будут исследованы на антивирусную, антимикробную и др. виды активности, будут установлены закономерности «химическая структура - биологическая активность». В результате реализации данного проекта среди модифицированных по 1,2,3-триазоловому фрагменту лупинина будут выявлены новые биоактивные соединения, перспективные для разработки препаратов антивирусного, антибактериального и противовоспалительного действия. Разработка инкапсулированных супрамолекулярных комплексов новых производных лупинина с натуральными олигосахаридами позволит получать их водорастворимые формы. Широкое использование в работе современных методов молекулярного докинга и биоскринга новых «бинарных» производных лупинина будут способствовать установлению влияния структурных факторов и соотношения компонентов «гость-хозяин» на физико-химические и биологические свойства наноструктурированных клатратных комплексов новых соединений.
С использованием современных методов будет проведена оценка фармакологической активности полученных соединений с дальнейшей защитой интеллектуальной собственности. Полученные соединения могут быть использованы в дальнейшем, как фармацевтические субстанции для изготовления новых лекарственных средств.
Научный руководитель Проекта – Нурмаганбетов Жангельды Сейтович, к.х.н., ассоциированный профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории Синтеза биологически активных веществ (СБАВ). Индекс Хирша по базе данных Web of Science и по Scopus равен 4. Автор свыше 100 научных трудов. ORCID https:// orcid.org/0000-0002-0978-5663.
Члены исследовательской группы:
1. Нуркенов О.А., д.х.н., профессор, заведующий лабораторией СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0003-1878-2787
2. Фазылов С.Д., д.х.н., главный научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-4240-6450
3. Шульц Э.Э., д.х.н., профессор главный научный сотрудник ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН. ORCID https://orcid.org/0000-0002-0761-9696
4. Карипова Г.Ж., научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-3896-6156
5. Кожанова А.М., научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0002-1048-9749
6. Сейлханов О.Т., магистр, старший научный сотрудник, НАО «Кокшетауский университет им. Ш. Уалиханова», ORCID https: //orcid.org/0000-0002-2322-8863
7. Мендибаева А.Ж., магистр, младший научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0001-6123-3340
8. Сыздыков А.С., магистр, младший научный сотрудник лаборатории СБАВ. ORCID https://orcid.org/0000-0001-9153-0127
Задачи проекта на 2024 год
Направленный синтез и изучение свойств новых ацетиленовых аминов на основе алкалоида лупинина и их супрамолекулярных клатратов.
Полученные результаты за 2024 год
Синтезированы и изучено строение новых ацетиленовых аминов на основе алкалоида лупинина как потенциальных цитотоксических и антибактериальных средств.
Впервые осуществлен синтез пропаргил производного лупинина с выходом 20%, который является исходным синтоном в дальнейшей химической трансформации его молекулы. Проведены реакции аминирования пропаргиллупинина с разными вторичными аминами (диизопропиламин, дипропиламин, пиперидин, гептаметиленамин, дибутиламин) и получен ряд новых ацетиленовых аминопроизводных с выходами 75-87%. Структуры полученных соединений расшифрованы и доказаны методами ИК- и ЯМР 1Н-, 13С-спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C) и масс-спектрометрии.
Наработаны и переданы на биоиспытания в Карагандинский медицинский университет новые аминоацетиленовые производные на изучение цитотоксической и антимикробной активностей.
Цитотоксичность новых соединений оценена в тесте выживаемости личинок морских рачков Artemia salina (Leach). Эксперименты проводились на личинках 2-х дневного возраста в условиях культивирования in vitro. По результатам исследования цитотоксической активности новое производное лупинина – диизопропил-[3-(октагидрохинолизин-1-ил-метокси)-проп-2-инил]-амин проявил умеренно-выраженную цитотоксическую активность в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach).
Изучение антимикробной активности вышеуказанных образцов проводилось по отношению к штаммам грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, к грамотрицательным штаммам Escheriсhia coli, Pseudomonas aeruginosa и к дрожжевому грибку Сandida albicans методом диффузии в агар (лунок) (препараты сравнения – гентамицин для бактерий и нистатин для дрожжевого грибка С. аlbicans). Изучение антимикробной активности новых веществ показало, что новое соединение 1-(3-пиперидин-1-ил-проп-1-инилоксиметил)-октагидрохиноли-зин проявил умеренно-выраженную антибактериальную активность в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus аureus и грамотрицательного тест-штамма Escheriсhia coli.
Получены инкапсулированные натуральными β- и γ-олигосахаридами водорастворимые клатратные комплексы аминоацетиленовых производных лупинина с применением технологии супрамолекулярной химии.
Синтез комплексов включений диизопропил-[3-(октагидро-хинолизин-1-илметокси)-проп-2-инил]-амина проводился с β- и γ-олигосахаридами. Реакции получения комплексов включений новых продуктов проводились в водно-спиртовой среде (2:1) в разных соотношениях «гость-хозяин» (1:1; 2:1; 3:1 и 4:1). Строение полученных супрамолекулярных комплексов включений нового продукта с β- (выход 75%) и γ- (выход 73%) олигосахаридами изучено методами УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C).
Публикации за отчетный период:
1. Нұрмағанбетов Ж.С., Нүркенов О.А., Фазылов С.Д., Ибрайбекова А.М., Хабдолда Г., Әшірбекова Б. Лупинин азидінің орынбасылған арилацетилендермен өзара әрекеттесулері // ҚазТБУ хабаршысы. – 2024. – Т. 23. – С. 188-197. https://doi.org/10.58805/kazutb.v.2.23-358
2. Nurmaganbetov Zh.S., Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Turdybekov D.M., Minayeva Ye.V., Khabdolda G., Ibraybekova A.M., Tilla Zh.S., Turdybekov K.M. Synthesis and spatial structure of 3-phenylacrylic acid octahydroquinolizin-1-ylmethyl ester and 2-(octahydroquinolizin-1-ylmethyl)isoindole-1,3-dione // Eurasian Chemico-Technological Journal. – 2024. – Т. 26. – С. 175-183. https://doi.org/10.18321/ectj1641
Задачи проекта на 2025 год
Целенаправленный синтез новых фармакологически активных гибрид-ных молекул с участием алкалоида лупинина и ацетиленовых аминов через 1,2,3-триазоловый остов.
Полученные результаты за 1-ое полугодие 2025 года
Синтезированы мультифункциональные соединения, содержащие фрагмент 1,2,3-триазола, путём конденсации лупинилазида с йодалкинами.
Проведена CuACC-реакция в отношении пропаргиланабазина с азидлупинином. Обнаружено, что при использовании каталитической системы CuSO4*5H2O/Asc-Na в среде ДМФА при 75°С в течение 16 часов удается достичь 65%-ного выхода нового продукта с 1,2,3-триазольным фрагментом, как связующего элемента. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения протоны пиперидинового и хинолизидинового фрагментов Н-20-24 и Н-2-10, а также протоны метиленовых групп Н-17,17, Н-18,18 и Н-11ax, имеющие схожее алифатическое строение, разместились в двух больших мультиплетах при 0.89-2.10 и 2.59-3.55 м.д. Метиленовый протон Н-11eq проявился однопротонным мультиплетом при 4.39-4.49 м.д. В ароматической области спектра резонировали мультиплетами при 7.27-7.35 (1Н, Н-29), 7.68-7.74 (1Н, Н-30), 8.38-8.42 (1Н, Н-28) и 8.49-8.53 (1Н, Н-26) м.д. пиридиновые протоны молекулы. Триазольный протон Н-16 регистрировался однопротонным синглетом при 7.88 м.д. В спектре ЯМР 13С продукта сигналы атомов углерода пиперидинового и хинолизидинового фрагментов проявились при 25,37 и 26.32 (С-8,9,22), 35.11 (С-23), 36.98 (С-7), 39.15 (С-5), 57.09 (С-20), 59.23 (С-2,10), 64.33 (С-6,24) м.д. Метиленовые углеродные атомы регистрировались при 25.37 (С-17), 47.26 (С-11) и 49.71 (С-18) м.д. Углеродные атомы пиридинового цикла наблюдались при 124.40 (с-29), 134.66 (С-30), 141.29 (С-26), 148.82 (С-26) и 148.99 (С-28) м.д. Триазольные углеродные атомы резонировали при 123.92 (С-16) и 143.28 (С-15) м.д. В спектрах 1H-1H COSY соединения наблюдаются спин-спиновые корреляции через три связи протонов соседних метилен-метиленовых, метин-метиленовых и метин-метинных групп Н5-Н11eq (2.05, 4.43 и 4.43, 2.05), Н29-Н30 (7.27, 7.72 и 7.72, 7.27), Н29-Н28 (7.27, 8.39 и 8.39, 7.27), Н30-Н26 (7.67, 8.47 и 8.47, 7.67) м.д. Гетероядерные взаимодейстия протонов с атомами углерода через одну связь были установлены с помощью спектроскопии 1H-13C HMQC для следующих присутствующих в соединении пар: Н5-С5 (2.05, 39.15), Н6-С6 (1.89, 64.23), Н11eq-С11 (4.42, 47.80), Н11ax-С11 (2.97, 47.14), H24-С24 (3.10, 64.67), Н29-С29 (7.28, 124.16), H30-С30 (7.71, 135.03), Н28-С28 (8.37, 149.02), H26-С26 (8.51, 149.24), Н16-С16 (7.86, 124.60) м.д. Гетероядерные взаимодейстия протонов с атомами углерода через две и более связи были установлены с помощью спектроскопии 1H-13C HMВC для следующих присутствующих в соединении пар: Н16-С16 (7.87, 124.20), Н16-С15 (7.87, 143.91) м.д.
Путём конденсации лупинилазида с йодалкином получен новый галогензамещенный 1,2,3 триазол. Проведением реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения пропаргиланабазина с азидлупинином в присутствии каталитических систем Bu4NI и реагента Selectfluor, в водной среде при 25-30°C в течение 5 часов получено 1,2,3-триазол-йодалкинпрозводное лупинина. Продукт был очищен с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ – этанол, 100:0 → 99:1). Выход 62%. Структуры полученных новых мультифункциональных соединений, содержащих фрагмент 1,2,3-триазола, расшифрованы и подтверждены методами ИК- и ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C), масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа (РСА).
Полученные результаты за 2-ое полугодие 2025 года
Осуществлен препаративный синтез 1,2,3-триазоловых производных алкалоида лупинина в условиях реакций «клик-химия» из терминальных N-пропаргиламинов. Проведен биоскрининг активности синтезированных соединений на антимикробную, противовоспалительную и др. виды активности.
Проведена CuACC-реакция в отношении пропаргилалкалоидов с азидлупинином. Обнаружено, что при использовании каталитической системы CuSO4*5H2O/Asc-Na в среде ДМФА при 75°С в течение 12 часов удается достичь 70-88%-ного выхода новых продуктов с 1,2,3-триазольным фрагментом, как связующего элемента. В результате реакций получены новые триазольные димерные соединения алкалоида лупинина с разными природными гетероциклами как анабазин, цитизин, кофеин, теобромин, теофиллин, гармин. Структуры полученных новых соединений, содержащих фрагмент 1,2,3-триазола, расшифрованы и подтверждены методами ИК- и ЯМР 1Н-, 13С- спектроскопии, а также данными двумерного спектра HMQC (1H-13C), масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа (РСА). Наработаны и переданы на биоиспытания в Карагандинский национальный исследовательский университет им. академика Е.А. Букетова новые триазольные димерные производные алкалоида лупинина в количестве 6 образцов на изучение антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностей. В результате испытаний на антибактериальную и антигрибковую активности установлено, что испытуемый образец 1-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил проявляет выраженную антибактериальную активность в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus aureus и умеренную антимикробную активность в отношении Bacillus subtilis и дрожжевого грибка Сandida albicans. Соединения 3,7-диметил-1-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-илметил]-3,7-дигид-ро-пурин-2,6-дион и 3-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил]-1,2,3,4,5,6-гекса-гидро-1,5-метанопиридо[1,2-a]-[1,5]диазоцин-8-он проявили умеренно-выраженную антибактериальную активность против грамположительных тест-штаммов Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis. В ходе проведенного эксперимента на противовоспалительную активность выявлено, что соединения 7-метокси-1-метил-9-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил-ме-тил]-9H-b-карболин и 3,7-диметил-1-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-илметил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион в дозах 25 мг/кг проявляют противовоспалительную активность, которая приводила к уменьшению количества воспалительного экссудата в брюшной полости у крыс по сравнению с контролем на 26,5% и 29,4% соответственно. Соединения 1-[1-(октагидрохинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-илметил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил, 1,3,7-триметил-8-[1-(октагидрохинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил]-3,4,5,7-тетра-гидропурин-2,6-дион, 3-[1-(октагидро-хинолизин-1-илметил)-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-a]-[1,5]диазоцин-8-он проявили слабую антиэкссудативную активность по сравнению с контролем на 16,2%, 19,1% и 13,2% соответственно. Образец 1,3-диметил-7-[1-(октагидро-хинолизин-1-ил-метил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил-метил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион в дозе 25 мг/кг не проявил противовоспалительную активность на модели острой экссудативной реакции.
Публикации за отчетный период:
1. Fazylov S.D., Nurmaganbetov Zh.S., Nurkenov O.A., Sarsenbekova A.Zh., Seilkhanov O.T., Seidakhmetova R.B., Меndibayeva A.Zh., Bakirova R.Ye., Мuldakhmetov Z.M. Synthesis and properties of silver nanoparticles functionalized with β-cyclodextrin and their loading with lupinine and its acetyl derivatives // Molecules. – 2025. – Vol. 30(16). – Article number: 3354. https://doi.org/10.3390/molecules30163354 Web of Science – Q2, Scopus: 82%.
2. Nurmaganbetov Zh.S., Fazylov S.D., Nurkenov O.A., Sarsenbekova A.Zh., Pustolaikina I.A., Seilkhanov O.T., Sviderskiy A.K., Minayeva Ye.V. Combined Computational and Experimental Study of Inclusion Complexes of Lupinine and its 1,2,3-triazole Derivative with β-cyclodextrin // Eurasian Chemico-Technological Journal. – 2025. – Vol. 27. – P. 127-138. https://doi.org/10.18321/ectj1660 Scopus: 33%.
3. Нуркенов О.А., Нурмаганбетов Ж.С., Фазылов С.Д. Синтез и структура некоторых производных алкалоида лупинина // Труды Межд. научно-практ. конф. «XVII Сагиновские чтения. Интеграция образования, науки и производства». – Караганда, 2025. – Ч. 3. – С. 703-705.
4. Нурмаганбетов Ж.С., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д. Синтез и биологическая активность 1-((4-(4-(бензилокси)-3-метокси-фенил)-1H-1,2,3-три-азол-1-ил)метил)октагидро-1H-хинолизин // Труды Межд. научно-практ. конф. «XVII Сагиновские чтения. Интеграция образования, науки и производства». – Караганда, 2025. – Ч. 3. – С. 706-708.
